El consum crònic d’alcohol altera profundament l’expressió de gens del sistema endocannabinoide en regions clau del cervell, segons un estudi liderat per l’Institut de Neurociències, centre mixt de la Universitat Miguel Hernández d’Elx (UMH) i del Consell Superior d’Investigacions Científiques. El treball, publicat en la revista Addiction, mostra com aquests canvis afecten àrees implicades en la recompensa, el control d’impulsos i la presa de decisions i obri noves vies per a comprendre la biologia de l’addicció i millorar-ne el tractament.

“L’alcoholisme és una de les principals causes de malaltia i mort en el món, però, malgrat el seu impacte social i sanitari, les opcions terapèutiques disponibles continuen sent limitades”, explica el catedràtic de la UMH Jorge Manzanares, líder de l’estudi. “Per això, comprendre què canvia en el cervell després de dècades de consum resulta clau per a desenvolupar teràpies més eficaces”, apunta l’expert.

En aquest context, l’estudi es va centrar a analitzar els mecanismes neurobiològics associats al trastorn per ús d’alcohol mitjançant l’examen de teixit cerebral post mortem de persones que havien consumit alcohol de manera crònica durant una mitjana de 35 anys. En concret, els investigadors van buscar canvis en el sistema endocannabinoide, estretament lligat als mecanismes de recompensa i d’addicció.

El sistema endocannabinoide és una xarxa de comunicació química que regula funcions tan bàsiques com el plaer, la memòria, l’estat d’ànim o la resposta a l’estrés. Està format per receptors, com CB1 i CB2, els seus lligands naturals i els enzims responsables de la seua degradació, entre els quals hi ha FAAH i MGLL. “Aquest sistema actua com un modulador fi del funcionament cerebral i exerceix un paper central en els processos de recompensa i motivació”, explica Manzanares.

Fins ara se sabia que l’alcohol interactua amb aquest sistema, però hi havia poques dades basades en estudis sobre el cervell humà. El nou treball aporta una visió detallada de com el consum crònic altera l’expressió de gens clau del sistema endocannabinoide en regions implicades en l’addicció.

Els investigadors van analitzar dues àrees fonamentals del sistema mesocorticolímbic: l’escorça prefrontal, relacionada amb el judici, la planificació i la presa de decisions, i el nucli accumbens, considerat el centre neuràlgic de la recompensa i la formació d’hàbits.

En comparar les mostres de persones amb trastorn per ús d’alcohol amb les d’individus sense addicció, l’equip va observar un desequilibri notable en l’expressió de diversos gens del sistema endocannabinoide. En primer lloc, van detectar un augment marcat del receptor CB1: els nivells del gen que el codifica es van incrementar en un 125 % en l’escorça prefrontal i en un 78 % en el nucli accumbens. “Aquest receptor està estretament implicat en el reforç de les conductes addictives i en el risc de recaiguda”, comenta la professora de la UMH María Salud Gutiérrez García, primera autora de l’estudi.

Per contra, l’expressió del gen del receptor CB2 es va reduir aproximadament en un 50 % en ambdues regions. “Atés que el receptor CB2 compleix funcions neuroprotectores i antiinflamatòries, la seua disminució suggereix un deteriorament dels mecanismes de defensa del cervell contra el dany induït per l’alcohol”, explica la investigadora.

Una troballa cridanera per als investigadors va ser l’alteració del receptor GPR55, conegut com a “orfe”, perquè durant anys no se sabia amb certesa quin n’era el lligand natural. Els investigadors van trobar nivells més alts en l’escorça prefrontal, amb un augment del 19 %, però significativament més baixos en el nucli accumbens, amb una reducció del 51 %. L’estudi de l’Institut de Neurociències és el primer que documenta canvis en aquest gen en humans amb trastorn per ús d’alcohol.

A més, van observar canvis en l’enzim FAAH, responsable de degradar l’anandamida, un cannabinoide generat pel sistema nerviós que influeix en l’ansietat i el plaer. En les persones amb alcoholisme, l’expressió gènica de FAAH era menor en l’escorça prefrontal, però un 24 % major en el nucli accumbens, la qual cosa podria alterar la disponibilitat d’aquestes substàncies reguladores.

Una de les fortaleses del treball és l’ús de mostres de teixit cerebral del New South Wales Tissue Resource Centre, a Sydney (Austràlia). Aquestes mostres pertanyien a persones amb alcoholisme crònic que no consumien altres drogues il·lícites, la qual cosa va permetre aïllar els efectes específics de l’alcohol en el cervell humà sense la interferència habitual del policonsum. “Aquest enfocament aporta una imatge més clara de com l’alcohol, per si sol, remodela l’expressió gènica en regions cerebrals clau per a l’addicció”, comenta García Gutiérrez.

Segons els autors, aquestes troballes ajuden a comprendre millor per què el cervell de les persones amb trastorn per ús d’alcohol presenta una major vulnerabilitat a la recaiguda i una menor capacitat de control executiu. Identificar quins components del sistema endocannabinoide s’alteren i en quines regions cerebrals obri la porta a noves dianes terapèutiques més específiques i personalitzades.

A més del professor Manzanares i de la professora García, signen l’estudi els investigadors Abraham Bailén Torregrosa, Francisco Navarrete i Auxiliadora Aracil, també pertanyents al grup Neuropsicofarmacologia Translacional de les Malalties Neurològiques i Psiquiàtriques de l’Institut de Neurociències i vinculats a la Xarxa d’Investigació en Atenció Primària d’Addiccions de l’Institut de Salut Carlos III i a l’Institut d’Investigació Sanitària i Biomèdica d’Alacant (ISABIAL). Així mateix, és autor de l’estudi l’investigador de l’Institut d’Investigació Sanitària Hospital 12 d’Octubre (i+12) Gabriel Rubio.

La investigació ha sigut finançada per l’Institut de Salut Carlos III, el Ministeri de Ciència i Innovació i el Ministeri de Sanitat, a través de xarxes nacionals d’investigació en addiccions i salut, amb el suport de l’Institut d’Investigació Sanitària i Biomèdica d’Alacant (ISABIAL). L’Institut de Neurociències està acreditat com a Centre d’Excel·lència Severo Ochoa.

Accés a l’article: García‐Gutiérrez, M. S., Torregrosa, A. B., Navarrete, F., Aracil‐Fernández, A., Rubio, G., & Manzanares, J. (2025). Endocannabinoid system gene expression in mesocorticolimbic brain regions of individuals with alcohol use disorder: A descriptive study. Addiction. https://doi.org/10.1111/add.70293