Autor: Excmo. Sr. D. Antonio García-Bellido y García de Diego, Profesor de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)

Discurso de Investidura “Doctor Honoris Causa” por la Universidad Miguel Hernández de Elche

Elche, 28 de enero de 2002

 

 

ENTENDER EN BIOLOGIA

 

Antonio García-Bellido

Magnífico Sr. Rector,

Excelentísimas e Ilustrísimas autoridades académicas,

Colegas, Señoras, Señores

Me llena de placer y orgullo el gran honor que me habéis concedido al

incorporarme a vuestro claustro de doctores, una dignidad, ciertamente

inmerecida. Agradezco, en particular al Instituto de Bioingeniería y al Profesor

José Luis Micol por haber hecho este acto posible y luego real. Mi tesis, mi

proposición, va a consistir en exponer unas reflexiones sobre nuestra Ciencia, la

Biología, tratando de responder a la pregunta de cómo entender los fenómenos

biológicos.

Todas las Ciencias tienen una pragmática de adquirir conocimiento, de qué

significa entender y en qué términos explicar: en suma, hacen uso de una teoría del

conocimiento que les es propia. Esta epistemología cambia con el tiempo y con el

conocimiento adquirido con nuevas fenomenologías que obligan a nuevas síntesis y

tratamientos conceptuales de lo establecido.

Los contenidos fenomenológicos de las Ciencias de la Naturaleza pueden

ordenarse en niveles de organización distinguibles entre sí por las dimensiones e

interacciones entre sus elementos. La identificacion de estos componentes y el

entendimiento de sus interacciones es la Historia de la Ciencia. Historia todavía

haciendose, inconclusa e impredicible.

El mundo observable está entrecruzado de miles de relaciones, que coinciden

en el tiempo y en el espacio; difíciles de aislar causalmente y conocer sus

dependencias. ¿Que relacionan entre sí el movimiento de los astros, la gravidez de los

cuerpos, las plantas que nos alimentan, los animales que nos asustan, la predición del

después, el amor y el odio? A la Ciencia le ha costado descartar el “Deus ex machina”

como explicación de causalidad, corregir el geocentrismo y el antropocentrismo,

evitar argumentos teleológicos o vitalistas y superar el creacionismo. La Ciencia está

consiguiendo categorizar sus objetos de observación, relacionarlos causalmente y así

predecir y con ello construir instrumentos para indagar más profundamente. En esta

descomposición del todo observable han surgido poco a poco universos

dialécticamente discontinuos, las grandes ciencias de la física, el mundo químico, los

seres vivos, el mundo cognoscitivo o mental en su base orgánica, las poblaciones y

sus asociaciones ecológicas Estas disciplinas nos aparecen ahora relacionadas en una

progresión, reducible causalmente de lo más a lo menos complejo.

Es mi intención analizar aquí los problemas que encuentra la biología actual

en este intento de reducir niveles de complejidad fenomenológicos a sus componentes

operativos más simples. Este análisis se hace difícil porque encontramos propiedades

en los seres vivos que aparecen distintas de las que operan en los procesos físicos,

que hasta hace poco han sido nuestro paradigma epistemológico. La complejidad en el

mundo físico aumenta por adición e integración de elementos de niveles inferiores.

Los procesos físicos macroscópicos son fundamentalmente lineales, ocurren en

sistemas cerrados o finitos en los que se pueden definir las energías de ligadura entre

elementos.Una excepción es la gravedad. De la explosión de masa/energía en el Big

Bang surgen quarks, gluones y fotones, electrones y neutrinos y otros elementos,

incluyendo gravitones. Por medio de interacciones fuertes entre algunos de ellos

surgen neutrones y protones. Con la expansión del Universo y el descenso de la

temperatura global, los componentes del núcleo se asocian con los electrones en los

átomos ligeros. Todas estas asociaciones son reversibles, al superar las energías de

ligaduras que las mantienen, en las estrellas o en los aceleradores de partículas. La

estabilidad de los átomos depende de fuerzas más débiles, electromagnéticas y las de

las moléculas, en las que éstas se asocian, de enlaces aún más débiles, superables con

aumentos ligeros de energía de pocos electronvoltios. Los aumentos de complejidad

en el mundo físico percibible por nosotros siguen leyes, que salvando la

indeterminación cuántica permiten en principio, una predición determinista máxima.

El mundo de las interacciones físicas no tiene memoria ni parece resultar de

contingencias. Sólo una cosmología contempla, al considerar otros universos posibles,

la posibilidad del azar en la preponderancia de la materia sobre la antimateria o de la

elección de una quiralidad. Así aunque los fenómenos físicos no tengan historia, sí la

tiene el universo, en la formación y evolución de estrellas y galaxias a lo largo de su

expansión. Es en contracciones gravitatorias como en las “novas” donde se dan las

circunstancias para la formación de los átomos pesados, como el Nitrógeno y el

Carbono. Esto hizo posible la formación de moleculas y con ello, el origen de la vida

en planetas frios como el nuestro.

Las excepciones en el mundo físico son la regla en el mundo

químico/biológico. Al entrar en el nivel fenomenológico químico y en particular en el

de las moléculas aparecen una gran diversidad de especies. Su diversidad tiene lugar

en paralelo (esto es, no lineal) y es en principio ingente porque se basa en la

combinatoria de especies simples , formando moléculas más y más complejas. De esa

variedad y complejidad, y de las bajas energías de ligadura entre elementos surge la

posibilidad de múltiples interacciones paralelas. Entre estas la capacidad de alguna

molécula de copiarse o replicarse (DNA/RNA) amplificando reiteradamente su

estructura.

Comparten el mundo físico y químico la imposibilidad de que del

conocimiento de los elementos de un nivel inferior, sean quarks o azúcares, se puedan

predecir sus interacciones en un nivel de complejidad superior. De hecho, son

precisamente estas interacciones las que definen las propiedades de los elementos del

nivel inferior. Así de un nivel dado podemos deducir, por análisis, cuales son sus

componentes de un nivel inferior, pero no así predecir su asociación en el nivel

superior. Y esta dificultad es no sólo es computacional sino que, sobre todo en el

mundo químico y biológico, aparece la contingencia histórica y la selección de sólo

ciertas formas de las posibles para que se condensen en un nivel superior. Estas

características son aún más manifiestas en el mundo biológico. De los muchos tipos

de nucleótidos posibles sólo se usarán 4 en la composición de moléculas de DNA o

RNA y sólo los aminoácidos levógiros formarán parte de las proteínas que

encontramos en los seres vivos. Su selección y amplificación posterior los han hecho

exclusivos en el nivel biológico. A niveles de complejidad aún mayores esta

impredictibilidad es máxima. De ahí que en la biología sean raras o no existan las

leyes que relacionan niveles de complejidad y las invarianzas que encontramos se

contengan en reglas, esto es en descripciones de lo que regular o lo que

mayoritariamente ocurre.

La impredictibilidad biológica se debe a las propiedades de su mundo. La

evolución de las formas orgánicas está basada primariamente en la variación

hereditaria. Aún cuando las mutaciones, las sustituciones de nucleótidos en el DNA,

son una a una reversibles, la reversibilidad de un conjunto de mutaciones en un

genoma o en una molécular de DNA, es estadísticamente muy improbable. Es aún

más difícil cuando las mutaciones se deben a inserciones, duplicaciones de segmentos

de DNA estructural o regulativo. Estos cambios mutacionales en paralelo hacen que

los sistemas biológicos tiendan necesariamente a la diversidad. La selección fija

algunas combinaciones y descarta otras determinando cambios

morfológicos/fisiológicos que son a su vez entidades de selección. Los resultados más

favorables son aquellos que dan más descendencia, lo que resulta en amplificación de

lo que contienen, en más y más copias a expensas de los menos favorables. En esto

consiste la memoria de los procesos biológicos.

Esta memoria genética ha fijado a posteriori, por selección y amplificación,

los mecanismos de transacción energética, de transcripción del DNA, de síntesis de

proteínas y de muchos conjuntos de genes involucrados en operaciones celulares y de

desarrollo como las que gobiernan la diferenciación y la morfogénesis. Están

mecanísticamente conservadas porque las transacciones de energía entre moléculas

dependen de su reconocimento molecular, su encaje de forma y carga eléctrica, que

son la base de su interacción o función. Una vez descubiertas se mantienen y

amplifican en evolución, lo que hace el proceso aún más irreversible. El

reconocimiento molecular es la propiedad que mantiene el edificio biológico. Es

tambien la base de su inercia a la variación. El escape hacia más complejidad y

diversidad es fundamentalmente de naturaleza combinatoria, reiterando o combinando

moléculas, que han mostrado su eficacia interactiva, en otras moléculas mayores o en

modulaciones de otras ya existentes. Pero este número de interacciones parece finito.

Así el número de “pliegues” (configuraciones tridimensionales interactivas) de

polipeptidos, de los muchos posibles, no supera mil en todas las proteínas. Igualmente

el número de genes o funciones primarias pasa de pocos miles en bacterias (5-10 mil)

a 10-20 mil en organismos multicelulares. El reconocimiento molecular, y de ello la

función de interacción, hace que estos pocos miles de genes estén conservados, es

decir sean los mismos en humanos y en mamíferos que en moscas y levaduras y aún

en bacterias.

La inercia basada en el reconocimiento molecular ha tenido otro escape a su

limitación al crear redes de interacciones entre genes y sus productos (regulación

génica) muy complejas, que permite asociar genes en conjuntos operativos, llamados

“sintagmas”, que determinan operaciones genéticas específicas. Así ocurre dentro de

células en la replicación de DNA, la transcripción, la reparación del DNA y otros, y

en comportamientos celulares en conjuntos durante el desarrollo, como motilidad y

reconocimiento celular, formación de ejes embrionarios y de órganos, operaciones

que también están conservadas. La conservación de genes se muestra estructuralmente

(secuenciación de DNA) y funcionalmente, al ser susceptibles de transplantación con

éxito de unos organismos a otros.

La eficacia de las transacciones energéticas con gasto mínimo de energía libre

como en la fotosíntesis, oxidoreducción, síntesis de proteínas, entre otras, se hizo

máxima en los organismos precarióticos mediante selección darwinista extrema. La

evolución posterior se hizo dispendiando esta energía en múltiples procesos

energéticamente costosos pero que han permitido una mayor diversidad de funciones

y de formas. Considerese, por ejemplo, los costes energéticos en la producción de

gametos, el movimiento y la homeotermia. Los organismos a lo largo de la evolución

han adquirido más grados de libertad configuracional; compárese la fisiología de una

célula o la anatomía de un ratón, con la formación de un ribosoma o la capsida de un

virus. El aumento de complejidad orgánica ha sido posible porque el control de los

procesos generativos de forma es local, como en mosaico, opuesto a global, o

sistémico. La evolución ha sido un proceso cada vez más acelerado, más dispendioso

de energía, con un aumento en entropía negativa, a costa de la entropía general del

universo, de orden a expensas de desorden

La evolución biológica ha ido asociada a la aparición discontinua de mayores

niveles de complejidad. Así la transición de la célula procariótica a la eucariotica,

resultante de simbiosis interna de dos/tres tipos de bacterias, de células a su

asociación en organismos multicelulares, a la formación de esferas (mórulas) e

invaginación de un tubo digestivo (en animales Diploblastos) y más tarde a la

aparición de un mesodermo con múltiples derivados de órganos internos, en una

simetría bilateral (en Triploblastos) con formación de apéndices y la centralización de

un sistema nervioso coordinador de estímulos y movimiento. No sabemos cómo han

ocurrido estos saltos a mayores niveles de complejidad. Los datos del análisis

comparado de secuencias de nucleótidos de genes nos permite hacer filogenias y saber

cómo derivan unos organismos de otros. Estos datos permiten afirmar que la mayoría

de los pasos a mayor complejidad son monofiléticos. ¿Que se ha debido a la

contingencia mutacional y qué a la selección, tanto interna, buscando más eficacia en

las interacciones moleculares, como externa determinada por cambios en la estructura

del medio o competición entre animales?. Claramente el tempo de evolución en estos

saltos morfológicos no es lineal, aunque posiblemente sí lo sea la variación genética

que los ha generado. Aún hoy no podemos correlacionar cambios genéticos (del

análisis molecular comparado) con cambios anatómicos o fisiológicos, son funciones

no isomórficas. ¿Ha habido concentraciones en el tiempo de cambios mutacionales

como reajustes a perturbaciones genéticas o ambientales?

Ortogonalmente a este aumento de complejidad se dispara un aumento en

diversidad de los organismos de cada nivel evolutivo. El ejemplo más paradigmático

es la disparidad o diversificación de los Bilateria en el Cámbrico. En un periodo de

menos de 50 millones de años (hace 600) los Bilateria se diversifican en más de

treinta grandes tipos de animales (phyla), la mayoría de los cuales tienen

descendientes hoy día; nosotros entre los cordados. Los datos de la genética

comparada nos muestran que los mecanismos genéticos que generan sus diversas

formas/fisiologías están conservados ¿Que dió lugar a esta explosion de diversidad en

un medio homogéneo marino? No lo sabemos. Pero está en duda que cada uno de esos

tipos tuviese un valor adaptativo diferencial, es decir, estuviesen generadas por

adaptación al medio ambiente. Parece más probable que sean soluciones morfológicas

resultado de nuevas combinatorias de sintagmas, generadas desde dentro, como

proposiciones mecanísticamente coherentes y con gran tolerancia al medio externo.

¿Por que surgieron estos tipos y no otros? No cabe ahora especular, pero el hecho de

la explosión Cámbrica nos lleva al extremo la dificultad de explicar con nuestros

conocimientos hoy, y faltos de experimentos, aún mañana, qué pasos mutacionales

han creado la complejidad y la diversidad del mundo orgánico.

En esta evolución hacia formas más complejas y/o más dispares se han

conservado las operaciones genéticas o generativas anteriores (inercia de

reconocimiento molecular) pero se han iterado y combinado en el espacio. Así

aumenta el tamaño de los organismos y su homeostasis. Con la modulación de las

operaciones generales en lugares diferentes del embrión se consiguen las variaciones

heterotópicas, como diferenciación de segmentos iterativos en organismos

metaméricos o grupos de neuronas en conjuntos primariamente uniformes. Es en este

último proceso donde está la base de la diversificación nerviosa. La iteración seguida

de especialización crea diversidad. Pero la iteración por sí sóla también abre grandes

posibilidades operativas. Lo que se llama redundancia o “degeneración” en

informática, existe en muchos procesos biológicos, en el código genético, en las

secuencias de nucleótidos en las regiones reguladoras de genes, en los anticuerpos, en

la fasciculación neuronal, la memoria mental y las cé mnbbblulas madre de reserva.

Relacionado con ello, está la regeneración embrionaria, la modulación de funciones

cerebrales dañadas y otros tantos procesos. Regulación es así una propiedad

emergente que denota que un nivel de integración es mayor o distinto que la suma de

sus partes. Más aún, su poder adaptativo, su supuesta eficacia, está en su redundancia,

en que las partes puedan ser sustituídas con la consiguiente pérdida de especificidad.

De nuevo vemos en esta característica de los seres vivos que los procesos biológicos

usan cada vez más grados de libertad para crear nuevas propiedades.

La biología, aún más que la química, es la ciencia de las formas, de las

estructuras tridimensionales, sean estas las de las moléculas, de los orgánulos de las

células, de éstas, de los órganos, de los individuos y aún de sus sociedades. Las

formas determinan la especificidad de las interacciones entre ellas, sus funciones.

Surgen de una transformación de información desde el DNA/RNA a las proteínas y de

las interacciones de éstas en complejos estables o transitorios que dan lugar a flujos

de transacciones dentro de las células y entre células, via reconocimiento molecular.

Los órganos se generan por operaciones genéticas celulares definidas por

reconocimiento molecular que resultan a su vez en comportamientos celulares

específicos. Pero ¿es este el nivel reduccionista final que directamente explica toda la

biología?. La respuesta es no. Hay que estudiar los diferentes niveles de complejidad

en sí mismos. No es posible entender el funcionamiento del cerebro y la

embriogénesis de un organismo directamente conociendo las moléculas que

intervienen. Hay que conocer las reglas y las limitaciones de los niveles

fenomenológicos en los que estos procesos tienen lugar. Es insoslayable conocer el

nivel celular en el que se integran las interacciones moleculares. En el

comportamiento del cerebro es fundamental su anatomía y ésta deriva de su

embriogénesis. Entender fenómenos en estos niveles es difícil, porque los procesos

interactivos ocurren simultaneamente en paralelo, con poca conectividad entre ellos y

son modulables en cantidad, además de en calidad (presencia/ausencia), y varían con

el momento y la posición en el desarrollo.

Naturalmente, el reduccionismo descriptivo es util: consideremos lo que ha

supuesto el microscopio (anatomías) y luego la bioquímica y la biología molecular de

hoy día. Pero creer que las nuevas tecnologías, digamos los “microarrays” de mRNA

o el inventario de proteínas procesadas en una proteómica, nos van a dar

entendimiento sobre la lógica de sistemas complejos, es esperar que un inventario

desplace al experimento. Esto es especialmente así en niveles fenomenológicos donde

todavía no tenemos sus reglas. Es absurdo creer que de la estructura del DNA se

deriva lógicamente la estructura de los cromosomas y su comportamiento en meiosis,

o las llamadas leyes de Mendel; y por lo tanto considerar inútil intentar descubrirlas

en su nivel operacional.

El hecho de que los genes y aún los sintagmas estén conservados nos ha

proporcionado una hipótesis nula contra la cual comparar lo observado. Entender los

procesos del desarrollo, por ejemplo, estudiando detalladamente un organismo (lo que

se llama análisis sincrónico) está expuesto a quedarse en erudición o curiosidad si no

se compara con similares procesos en otros organismos (análisis diacrónico). Hoy día

esto se puede hacer gracias a la conservación de los genes y sus conjuntos y gracias al

análisis genético, al de patrones de expresión de genes y la mutación o análisis

funcional de los genes en organismos transgénicos. El análisis genético será

fundamental en el estudio de procesos complejos, como el funcionamiento del cerebro

y el comportamiento, áreas que están todavía pendientes de un análisis

fenomenológico sistemático a su propio nivel. Necesitamos perseverar en la búsqueda

de reglas directamente a niveles de complejidad más altas que el molecular.

Podrá argüirse que la explicación del fenómeno que queremos entender en

términos comparativos será de una naturaleza dialéctica, lejos de la concreción a la

que estamos acostumbrados que signifique entendimiento. De estos análisis

comparados ganaremos en entendimiento aunque perdamos en resolución de detalle.

Pero la biología actual como la física o la química son ciencias que buscan leyes o

reglas invariantes. Esta actitud es muy diferente de la Historia Natural que se deleita

en la diversidad de los singulares y en la excepción. Y es muy diferente de los

intereses de la investigación clínica, donde la precisión de la anomalía molecular es

decisiva para la cura, o de una agronomía y mejora animal, basadas en el manejo y

utilidad de las variaciones singulares. Pero el anteponer la tecnología útil a la

indagación de principios fundamentales es una tentación que debemos resistir.