Discurso Doctorando Dr. D. Antonio García-Bellido y García de Diego
28 enero 2002
Autor: Excmo. Sr. D. Antonio García-Bellido y García de Diego, Profesor de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
Discurso de Investidura “Doctor Honoris Causa” por la Universidad Miguel Hernández de Elche
Elche, 28 de enero de 2002
ENTENDER EN BIOLOGIA
Antonio García-Bellido
Magnífico Sr. Rector,
Excelentísimas e Ilustrísimas autoridades académicas,
Colegas, Señoras, Señores
Me llena de placer y orgullo el gran honor que me habéis concedido al
incorporarme a vuestro claustro de doctores, una dignidad, ciertamente
inmerecida. Agradezco, en particular al Instituto de Bioingeniería y al Profesor
José Luis Micol por haber hecho este acto posible y luego real. Mi tesis, mi
proposición, va a consistir en exponer unas reflexiones sobre nuestra Ciencia, la
Biología, tratando de responder a la pregunta de cómo entender los fenómenos
biológicos.
Todas las Ciencias tienen una pragmática de adquirir conocimiento, de qué
significa entender y en qué términos explicar: en suma, hacen uso de una teoría del
conocimiento que les es propia. Esta epistemología cambia con el tiempo y con el
conocimiento adquirido con nuevas fenomenologías que obligan a nuevas síntesis y
tratamientos conceptuales de lo establecido.
Los contenidos fenomenológicos de las Ciencias de la Naturaleza pueden
ordenarse en niveles de organización distinguibles entre sí por las dimensiones e
interacciones entre sus elementos. La identificacion de estos componentes y el
entendimiento de sus interacciones es la Historia de la Ciencia. Historia todavía
haciendose, inconclusa e impredicible.
El mundo observable está entrecruzado de miles de relaciones, que coinciden
en el tiempo y en el espacio; difíciles de aislar causalmente y conocer sus
dependencias. ¿Que relacionan entre sí el movimiento de los astros, la gravidez de los
cuerpos, las plantas que nos alimentan, los animales que nos asustan, la predición del
después, el amor y el odio? A la Ciencia le ha costado descartar el “Deus ex machina”
como explicación de causalidad, corregir el geocentrismo y el antropocentrismo,
evitar argumentos teleológicos o vitalistas y superar el creacionismo. La Ciencia está
consiguiendo categorizar sus objetos de observación, relacionarlos causalmente y así
predecir y con ello construir instrumentos para indagar más profundamente. En esta
descomposición del todo observable han surgido poco a poco universos
dialécticamente discontinuos, las grandes ciencias de la física, el mundo químico, los
seres vivos, el mundo cognoscitivo o mental en su base orgánica, las poblaciones y
sus asociaciones ecológicas Estas disciplinas nos aparecen ahora relacionadas en una
progresión, reducible causalmente de lo más a lo menos complejo.
Es mi intención analizar aquí los problemas que encuentra la biología actual
en este intento de reducir niveles de complejidad fenomenológicos a sus componentes
operativos más simples. Este análisis se hace difícil porque encontramos propiedades
en los seres vivos que aparecen distintas de las que operan en los procesos físicos,
que hasta hace poco han sido nuestro paradigma epistemológico. La complejidad en el
mundo físico aumenta por adición e integración de elementos de niveles inferiores.
Los procesos físicos macroscópicos son fundamentalmente lineales, ocurren en
sistemas cerrados o finitos en los que se pueden definir las energías de ligadura entre
elementos.Una excepción es la gravedad. De la explosión de masa/energía en el Big
Bang surgen quarks, gluones y fotones, electrones y neutrinos y otros elementos,
incluyendo gravitones. Por medio de interacciones fuertes entre algunos de ellos
surgen neutrones y protones. Con la expansión del Universo y el descenso de la
temperatura global, los componentes del núcleo se asocian con los electrones en los
átomos ligeros. Todas estas asociaciones son reversibles, al superar las energías de
ligaduras que las mantienen, en las estrellas o en los aceleradores de partículas. La
estabilidad de los átomos depende de fuerzas más débiles, electromagnéticas y las de
las moléculas, en las que éstas se asocian, de enlaces aún más débiles, superables con
aumentos ligeros de energía de pocos electronvoltios. Los aumentos de complejidad
en el mundo físico percibible por nosotros siguen leyes, que salvando la
indeterminación cuántica permiten en principio, una predición determinista máxima.
El mundo de las interacciones físicas no tiene memoria ni parece resultar de
contingencias. Sólo una cosmología contempla, al considerar otros universos posibles,
la posibilidad del azar en la preponderancia de la materia sobre la antimateria o de la
elección de una quiralidad. Así aunque los fenómenos físicos no tengan historia, sí la
tiene el universo, en la formación y evolución de estrellas y galaxias a lo largo de su
expansión. Es en contracciones gravitatorias como en las “novas” donde se dan las
circunstancias para la formación de los átomos pesados, como el Nitrógeno y el
Carbono. Esto hizo posible la formación de moleculas y con ello, el origen de la vida
en planetas frios como el nuestro.
Las excepciones en el mundo físico son la regla en el mundo
químico/biológico. Al entrar en el nivel fenomenológico químico y en particular en el
de las moléculas aparecen una gran diversidad de especies. Su diversidad tiene lugar
en paralelo (esto es, no lineal) y es en principio ingente porque se basa en la
combinatoria de especies simples , formando moléculas más y más complejas. De esa
variedad y complejidad, y de las bajas energías de ligadura entre elementos surge la
posibilidad de múltiples interacciones paralelas. Entre estas la capacidad de alguna
molécula de copiarse o replicarse (DNA/RNA) amplificando reiteradamente su
estructura.
Comparten el mundo físico y químico la imposibilidad de que del
conocimiento de los elementos de un nivel inferior, sean quarks o azúcares, se puedan
predecir sus interacciones en un nivel de complejidad superior. De hecho, son
precisamente estas interacciones las que definen las propiedades de los elementos del
nivel inferior. Así de un nivel dado podemos deducir, por análisis, cuales son sus
componentes de un nivel inferior, pero no así predecir su asociación en el nivel
superior. Y esta dificultad es no sólo es computacional sino que, sobre todo en el
mundo químico y biológico, aparece la contingencia histórica y la selección de sólo
ciertas formas de las posibles para que se condensen en un nivel superior. Estas
características son aún más manifiestas en el mundo biológico. De los muchos tipos
de nucleótidos posibles sólo se usarán 4 en la composición de moléculas de DNA o
RNA y sólo los aminoácidos levógiros formarán parte de las proteínas que
encontramos en los seres vivos. Su selección y amplificación posterior los han hecho
exclusivos en el nivel biológico. A niveles de complejidad aún mayores esta
impredictibilidad es máxima. De ahí que en la biología sean raras o no existan las
leyes que relacionan niveles de complejidad y las invarianzas que encontramos se
contengan en reglas, esto es en descripciones de lo que regular o lo que
mayoritariamente ocurre.
La impredictibilidad biológica se debe a las propiedades de su mundo. La
evolución de las formas orgánicas está basada primariamente en la variación
hereditaria. Aún cuando las mutaciones, las sustituciones de nucleótidos en el DNA,
son una a una reversibles, la reversibilidad de un conjunto de mutaciones en un
genoma o en una molécular de DNA, es estadísticamente muy improbable. Es aún
más difícil cuando las mutaciones se deben a inserciones, duplicaciones de segmentos
de DNA estructural o regulativo. Estos cambios mutacionales en paralelo hacen que
los sistemas biológicos tiendan necesariamente a la diversidad. La selección fija
algunas combinaciones y descarta otras determinando cambios
morfológicos/fisiológicos que son a su vez entidades de selección. Los resultados más
favorables son aquellos que dan más descendencia, lo que resulta en amplificación de
lo que contienen, en más y más copias a expensas de los menos favorables. En esto
consiste la memoria de los procesos biológicos.
Esta memoria genética ha fijado a posteriori, por selección y amplificación,
los mecanismos de transacción energética, de transcripción del DNA, de síntesis de
proteínas y de muchos conjuntos de genes involucrados en operaciones celulares y de
desarrollo como las que gobiernan la diferenciación y la morfogénesis. Están
mecanísticamente conservadas porque las transacciones de energía entre moléculas
dependen de su reconocimento molecular, su encaje de forma y carga eléctrica, que
son la base de su interacción o función. Una vez descubiertas se mantienen y
amplifican en evolución, lo que hace el proceso aún más irreversible. El
reconocimiento molecular es la propiedad que mantiene el edificio biológico. Es
tambien la base de su inercia a la variación. El escape hacia más complejidad y
diversidad es fundamentalmente de naturaleza combinatoria, reiterando o combinando
moléculas, que han mostrado su eficacia interactiva, en otras moléculas mayores o en
modulaciones de otras ya existentes. Pero este número de interacciones parece finito.
Así el número de “pliegues” (configuraciones tridimensionales interactivas) de
polipeptidos, de los muchos posibles, no supera mil en todas las proteínas. Igualmente
el número de genes o funciones primarias pasa de pocos miles en bacterias (5-10 mil)
a 10-20 mil en organismos multicelulares. El reconocimiento molecular, y de ello la
función de interacción, hace que estos pocos miles de genes estén conservados, es
decir sean los mismos en humanos y en mamíferos que en moscas y levaduras y aún
en bacterias.
La inercia basada en el reconocimiento molecular ha tenido otro escape a su
limitación al crear redes de interacciones entre genes y sus productos (regulación
génica) muy complejas, que permite asociar genes en conjuntos operativos, llamados
“sintagmas”, que determinan operaciones genéticas específicas. Así ocurre dentro de
células en la replicación de DNA, la transcripción, la reparación del DNA y otros, y
en comportamientos celulares en conjuntos durante el desarrollo, como motilidad y
reconocimiento celular, formación de ejes embrionarios y de órganos, operaciones
que también están conservadas. La conservación de genes se muestra estructuralmente
(secuenciación de DNA) y funcionalmente, al ser susceptibles de transplantación con
éxito de unos organismos a otros.
La eficacia de las transacciones energéticas con gasto mínimo de energía libre
como en la fotosíntesis, oxidoreducción, síntesis de proteínas, entre otras, se hizo
máxima en los organismos precarióticos mediante selección darwinista extrema. La
evolución posterior se hizo dispendiando esta energía en múltiples procesos
energéticamente costosos pero que han permitido una mayor diversidad de funciones
y de formas. Considerese, por ejemplo, los costes energéticos en la producción de
gametos, el movimiento y la homeotermia. Los organismos a lo largo de la evolución
han adquirido más grados de libertad configuracional; compárese la fisiología de una
célula o la anatomía de un ratón, con la formación de un ribosoma o la capsida de un
virus. El aumento de complejidad orgánica ha sido posible porque el control de los
procesos generativos de forma es local, como en mosaico, opuesto a global, o
sistémico. La evolución ha sido un proceso cada vez más acelerado, más dispendioso
de energía, con un aumento en entropía negativa, a costa de la entropía general del
universo, de orden a expensas de desorden
La evolución biológica ha ido asociada a la aparición discontinua de mayores
niveles de complejidad. Así la transición de la célula procariótica a la eucariotica,
resultante de simbiosis interna de dos/tres tipos de bacterias, de células a su
asociación en organismos multicelulares, a la formación de esferas (mórulas) e
invaginación de un tubo digestivo (en animales Diploblastos) y más tarde a la
aparición de un mesodermo con múltiples derivados de órganos internos, en una
simetría bilateral (en Triploblastos) con formación de apéndices y la centralización de
un sistema nervioso coordinador de estímulos y movimiento. No sabemos cómo han
ocurrido estos saltos a mayores niveles de complejidad. Los datos del análisis
comparado de secuencias de nucleótidos de genes nos permite hacer filogenias y saber
cómo derivan unos organismos de otros. Estos datos permiten afirmar que la mayoría
de los pasos a mayor complejidad son monofiléticos. ¿Que se ha debido a la
contingencia mutacional y qué a la selección, tanto interna, buscando más eficacia en
las interacciones moleculares, como externa determinada por cambios en la estructura
del medio o competición entre animales?. Claramente el tempo de evolución en estos
saltos morfológicos no es lineal, aunque posiblemente sí lo sea la variación genética
que los ha generado. Aún hoy no podemos correlacionar cambios genéticos (del
análisis molecular comparado) con cambios anatómicos o fisiológicos, son funciones
no isomórficas. ¿Ha habido concentraciones en el tiempo de cambios mutacionales
como reajustes a perturbaciones genéticas o ambientales?
Ortogonalmente a este aumento de complejidad se dispara un aumento en
diversidad de los organismos de cada nivel evolutivo. El ejemplo más paradigmático
es la disparidad o diversificación de los Bilateria en el Cámbrico. En un periodo de
menos de 50 millones de años (hace 600) los Bilateria se diversifican en más de
treinta grandes tipos de animales (phyla), la mayoría de los cuales tienen
descendientes hoy día; nosotros entre los cordados. Los datos de la genética
comparada nos muestran que los mecanismos genéticos que generan sus diversas
formas/fisiologías están conservados ¿Que dió lugar a esta explosion de diversidad en
un medio homogéneo marino? No lo sabemos. Pero está en duda que cada uno de esos
tipos tuviese un valor adaptativo diferencial, es decir, estuviesen generadas por
adaptación al medio ambiente. Parece más probable que sean soluciones morfológicas
resultado de nuevas combinatorias de sintagmas, generadas desde dentro, como
proposiciones mecanísticamente coherentes y con gran tolerancia al medio externo.
¿Por que surgieron estos tipos y no otros? No cabe ahora especular, pero el hecho de
la explosión Cámbrica nos lleva al extremo la dificultad de explicar con nuestros
conocimientos hoy, y faltos de experimentos, aún mañana, qué pasos mutacionales
han creado la complejidad y la diversidad del mundo orgánico.
En esta evolución hacia formas más complejas y/o más dispares se han
conservado las operaciones genéticas o generativas anteriores (inercia de
reconocimiento molecular) pero se han iterado y combinado en el espacio. Así
aumenta el tamaño de los organismos y su homeostasis. Con la modulación de las
operaciones generales en lugares diferentes del embrión se consiguen las variaciones
heterotópicas, como diferenciación de segmentos iterativos en organismos
metaméricos o grupos de neuronas en conjuntos primariamente uniformes. Es en este
último proceso donde está la base de la diversificación nerviosa. La iteración seguida
de especialización crea diversidad. Pero la iteración por sí sóla también abre grandes
posibilidades operativas. Lo que se llama redundancia o “degeneración” en
informática, existe en muchos procesos biológicos, en el código genético, en las
secuencias de nucleótidos en las regiones reguladoras de genes, en los anticuerpos, en
la fasciculación neuronal, la memoria mental y las cé mnbbblulas madre de reserva.
Relacionado con ello, está la regeneración embrionaria, la modulación de funciones
cerebrales dañadas y otros tantos procesos. Regulación es así una propiedad
emergente que denota que un nivel de integración es mayor o distinto que la suma de
sus partes. Más aún, su poder adaptativo, su supuesta eficacia, está en su redundancia,
en que las partes puedan ser sustituídas con la consiguiente pérdida de especificidad.
De nuevo vemos en esta característica de los seres vivos que los procesos biológicos
usan cada vez más grados de libertad para crear nuevas propiedades.
La biología, aún más que la química, es la ciencia de las formas, de las
estructuras tridimensionales, sean estas las de las moléculas, de los orgánulos de las
células, de éstas, de los órganos, de los individuos y aún de sus sociedades. Las
formas determinan la especificidad de las interacciones entre ellas, sus funciones.
Surgen de una transformación de información desde el DNA/RNA a las proteínas y de
las interacciones de éstas en complejos estables o transitorios que dan lugar a flujos
de transacciones dentro de las células y entre células, via reconocimiento molecular.
Los órganos se generan por operaciones genéticas celulares definidas por
reconocimiento molecular que resultan a su vez en comportamientos celulares
específicos. Pero ¿es este el nivel reduccionista final que directamente explica toda la
biología?. La respuesta es no. Hay que estudiar los diferentes niveles de complejidad
en sí mismos. No es posible entender el funcionamiento del cerebro y la
embriogénesis de un organismo directamente conociendo las moléculas que
intervienen. Hay que conocer las reglas y las limitaciones de los niveles
fenomenológicos en los que estos procesos tienen lugar. Es insoslayable conocer el
nivel celular en el que se integran las interacciones moleculares. En el
comportamiento del cerebro es fundamental su anatomía y ésta deriva de su
embriogénesis. Entender fenómenos en estos niveles es difícil, porque los procesos
interactivos ocurren simultaneamente en paralelo, con poca conectividad entre ellos y
son modulables en cantidad, además de en calidad (presencia/ausencia), y varían con
el momento y la posición en el desarrollo.
Naturalmente, el reduccionismo descriptivo es util: consideremos lo que ha
supuesto el microscopio (anatomías) y luego la bioquímica y la biología molecular de
hoy día. Pero creer que las nuevas tecnologías, digamos los “microarrays” de mRNA
o el inventario de proteínas procesadas en una proteómica, nos van a dar
entendimiento sobre la lógica de sistemas complejos, es esperar que un inventario
desplace al experimento. Esto es especialmente así en niveles fenomenológicos donde
todavía no tenemos sus reglas. Es absurdo creer que de la estructura del DNA se
deriva lógicamente la estructura de los cromosomas y su comportamiento en meiosis,
o las llamadas leyes de Mendel; y por lo tanto considerar inútil intentar descubrirlas
en su nivel operacional.
El hecho de que los genes y aún los sintagmas estén conservados nos ha
proporcionado una hipótesis nula contra la cual comparar lo observado. Entender los
procesos del desarrollo, por ejemplo, estudiando detalladamente un organismo (lo que
se llama análisis sincrónico) está expuesto a quedarse en erudición o curiosidad si no
se compara con similares procesos en otros organismos (análisis diacrónico). Hoy día
esto se puede hacer gracias a la conservación de los genes y sus conjuntos y gracias al
análisis genético, al de patrones de expresión de genes y la mutación o análisis
funcional de los genes en organismos transgénicos. El análisis genético será
fundamental en el estudio de procesos complejos, como el funcionamiento del cerebro
y el comportamiento, áreas que están todavía pendientes de un análisis
fenomenológico sistemático a su propio nivel. Necesitamos perseverar en la búsqueda
de reglas directamente a niveles de complejidad más altas que el molecular.
Podrá argüirse que la explicación del fenómeno que queremos entender en
términos comparativos será de una naturaleza dialéctica, lejos de la concreción a la
que estamos acostumbrados que signifique entendimiento. De estos análisis
comparados ganaremos en entendimiento aunque perdamos en resolución de detalle.
Pero la biología actual como la física o la química son ciencias que buscan leyes o
reglas invariantes. Esta actitud es muy diferente de la Historia Natural que se deleita
en la diversidad de los singulares y en la excepción. Y es muy diferente de los
intereses de la investigación clínica, donde la precisión de la anomalía molecular es
decisiva para la cura, o de una agronomía y mejora animal, basadas en el manejo y
utilidad de las variaciones singulares. Pero el anteponer la tecnología útil a la
indagación de principios fundamentales es una tentación que debemos resistir.