Investigadores del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), han determinado por primera vez a nivel de todo el genoma las dianas de una importante familia de fármacos, los inhibidores de desacetilasas de histonas (frecuentemente denominados HDACi), que representan una prometedora herramienta para el tratamiento de las disfunciones cognitivas asociadas a desórdenes del desarrollo del sistema nervioso y enfermedades neurodegenerativas, que incluye las enfermedades de Huntington, Alzheimer, Parkinson, los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cerebral y diversos síndromes congénitos asociados a discapacidad intelectual. El estudio aparece publicado en la revista Nucleic Acids Research.

El investigador del Instituto de Neurociencias Ángel Barco, explica que “utilizando una combinación de dos técnicas punteras que permiten el análisis global del genoma (la inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación masiva en paralelo o ChIP-seq y la evaluación de expresión génica por matrices de oligonucleótidos de alta densidad), hemos determinado los perfiles genómicos de varias marcas epigenéticas de la cromatina con una resolución a nivel de nucleótido único en el hipocampo del ratón”.

Además, el estudio describe el impacto a nivel genómico de los HDACis, tanto en los perfiles de acetilación de histonas como a nivel de la expresión génica. “Los resultados obtenidos demuestran que el dramático aumento de la acetilación de histonas asociado al tratamiento con estos compuestos ocurre con una topografía muy precisa y está restringido a genes transcripcionalmente activos que ya mostraban marcas de acetilación en la situación basal”, añade el investigador del Instituto de Neurociencias José López-Atalaya. Este nuevo enfoque en la interpretación de los mecanismos de acción de estos compuestos representa un avance clave para su posible utilización en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso. “En conjunto, nuestros resultados iluminan tanto la relación entre expresión génica y la acetilación de histonas como los mecanismos de acción de estos fármacos neuropsiquiátricos”, concluye Ángel Barco.

El mismo equipo de científicos del Instituto de Neurociencias ha publicado recientemente en la revista The Journal of Neuroscience un trabajo, basado en la combinación de las mismas dos técnicas, en el que han determinado por primera vez a nivel de todo el genoma las alteraciones epigéneticas asociadas a la enfermedad de Huntington y su relación con los fallos en la expresión del genoma también observados en esta patología.

La enfermedad de Huntington es una patología hereditaria y degenerativa del cerebro, que se manifiesta en torno a los 40 años y causa deficiencias cognitivas, alteraciones psiquiátricas y problemas motores que se hacen progresivamente más severos hasta culminar con la muerte del paciente 15 a 20 años después de las primeras manifestaciones de la enfermedad. Hoy en día no se conoce ningún tratamiento que evite la evolución de esta patología. Su incidencia es de 1 en 20.000 personas y solamente en España hay aproximadamente 4.000 pacientes afectados.

El resultado de estos experimentos, que han utilizado las mismas técnicas de ChIP-seq y matrices de oligonucleótidos, han revelado que “los defectos en transcripción y acetilación de histonas son dos manifestaciones independientes de la enfermedad que afectan a un gran número de genes, pero que confluyen en un número reducido de genes”, explica el investigador Luis Miguel Valor, también del Instituto de Neurociencias. “Estos genes alterados en ambos procesos son particularmente importantes para el desarrollo de la patología y representan, por tanto, nuevas dianas para el desarrollo de fármacos o terapias”, añade Ángel Barco. Además, el estudio proporciona nuevas claves para entender el mecanismo de acción de los fármacos tipo HDACi, descritos en el primer estudio, en el tratamiento de la enfermedad de Huntington permitiendo, por tanto, mejorar su especificidad.