La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica y autoinmune que afecta al sistema nervioso central. Con el objetivo de determinar si el aumento del tamaño de las prolongaciones de las neuronas, o axones, puede ser un indicador temprano de la esclerosis múltiple, la investigadora Silvia De Santis, que lidera el laboratorio Biomarcadores de Imaging Traslacional en el Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche y el Consejo Superior de Investigaciones científicas (CSIC), ha dirigido un estudio internacional en el que han conseguido detectar el daño axonal en pacientes con esclerosis múltiple de forma no invasiva. Para llevar a cabo este trabajo, publicado en la revista eLife, los investigadores han utilizado la técnica de imagen por resonancia magnética (MRI) ponderada en la difusión de agua.

Pie de foto: Imagen de resonancia magnética en que se han reconstruido dos tractos de la materia blanca cerebral, uno con daño axonal (dcha.) y otro sano (izda.). Los tractos están coloreados según el diámetro axonal medido con resonancia de forma no invasiva. Se ha comprobado el tamaño axonal a través de técnicas de microscopia electrónica (en azul). IN-CSICUMH. Fuente: UMH

Millones de personas en el mundo sufren esclerosis múltiple, una enfermedad crónica y autoinmune que afecta el sistema nervioso central cuyos síntomas abarcan desde problemas de movilidad hasta dificultades cognitivas. Si bien la esclerosis múltiple afecta primariamente a la capa de mielina que recubre los axones o prolongaciones de algunos tipos de neuronas, un aspecto crucial de esta enfermedad, aunque a menudo el menos comprendido, es el daño axonal difuso, que puede estar asociado a la discapacidad permanente. Los axones son las extensiones de las células nerviosas que transmiten señales eléctricas entre las neuronas, lo que permite que se comuniquen correctamente. Este aspecto es sumamente importante, porque cuando falla la comunicación entre neuronas, el sistema nervioso no puede desarrollar sus funciones con normalidad.

Investigaciones previas en modelos animales y en tejidos humanos post mortem apuntaban a que el aumento del tamaño de los axones podía ser un indicador del daño axonal, pero los investigadores han tenido que lidiar con un gran reto a nivel técnico: medir axones in vivo en humanos no es posible con las técnicas de imagen tradicionales. “Si imaginamos los axones como pequeños cables, hay que tener en cuenta que el diámetro de estos cables es aproximadamente de una micra, la milésima parte de un milímetro, de ahí la complejidad del desafío”, explica Silvia De Santis.

Pie de foto: Aroa Sanz Maroto, Silvia De Santis, Antonio Cerdán Cerdá y Jose Antonio Gómez-Sánchez. IN-CSIC-UMH. Fuente: UMH

Por ello, los investigadores han desarrollado un marco experimental para poder poner a prueba la capacidad de la imagen por resonancia magnética (IRM) ponderada en la difusión de agua para detectar el aumento del tamaño axonal que se asocia a la degeneración. Esta técnica tiene la capacidad única de obtener imágenes de la microestructura cerebral in vivo de forma no invasiva y con alta resolución, al capturar el movimiento aleatorio de las moléculas de agua en el cerebro en las diferentes células y estructuras.

Los investigadores confirmaron que, efectivamente, la resonancia magnética tiene la capacidad de detectar cambios en el tamaño de los axones asociados a la fase aguda del daño axonal. El primer paso para comprobarlo fue el diseño de un modelo animal: “Realizamos una cirugía en la que inyectamos una neurotoxina en una zona concreta del cerebro de la rata y generamos un aumento del tamaño de los axones de manera controlada”, explica el investigador Antonio Cerdán Cerdá, primer autor del artículo. El aumento del tamaño en los axones se midió mediante resonancia y se utilizaron técnicas histológicas, como como la inmunohistoquímica o la microscopía electrónica, para validar estos resultados.

Finalmente, para medir el tamaño de los axones en pacientes diagnosticados con esclerosis múltiple, se llevó a cabo una colaboración con los investigadores Caterina Mainero y Nicola Toschi del Centro Athinoula A. Martinos de Imágenes Biomédicas del Hospital General de Massachusetts. En este centro puntero de neuroimagen, afiliado a la Escuela de Medicina de Harvard y al Instituto Tecnológico de Massachusets (MIT), los investigadores pudieron utilizar el imán MRI Siemens Connectom, uno de los más potentes y avanzados que existen en la actualidad a nivel mundial, lo que les permitió alcanzar la sensibilidad necesaria para llevar a cabo la investigación.

Gracias a este procedimiento, los expertos descubrieron que existía un daño axonal difuso en la mayoría de la materia blanca del cerebro, que se compone principalmente de axones y mielina. “El resultado más destacable que encontramos fue que el aumento del tamaño de los axones estaba directamente relacionado con etapas tempranas de la enfermedad de esclerosis múltiple, lo que confirma nuestra hipótesis de que este aumento de tamaño puede ser un biomarcador temprano de la enfermedad”, destaca Cerdán.

El laboratorio que dirige De Santis en el Instituto de Neurociencias se centra en el desarrollo, la optimización y la aplicación de herramientas de imagen por resonancia no invasivas e innovadoras, con un enfoque traslacional de relevancia tanto en investigación básica como en el ámbito clínico. Su investigación presta especial atención al envejecimiento saludable y pretende identificar biomarcadores tempranos que pueden a la esclerosis múltiple y a otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación de la Agencia Estatal de Investigación del Ministerio de Ciencia e Innovación; del Programa para Centros de Excelencia Severo Ochoa, de la Generalitat Valenciana a través de los programas de subvenciones SEJI, CIDEGENT y ACIF, del programa de becas Miguel Servet del Instituto de Salud Carlos III y de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos.

Vídeo explicativo: https://youtu.be/5UJfdlS5xfM

Enlace al artículo:

Cerdán Cerdá, A., Toschi, N., Treaba, C.A., Barletta, V., Herranz, E., Mehndiratta, A., Gomez-Sanchez, J.A., Mainero, C. and De Santis, S. (2024) A translational MRI approach to validate acute axonal damage detection as an early event in multiple sclerosis. eLife. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.79169