El grupo de investigación “Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de plasticidad neuronal” del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha identificado nuevos mecanismos que contribuyen al desarrollo de la enfermedad de Claes-Jensen. Esta dolencia sindrómica está ligada al cromosoma X y es una forma rara de discapacidad intelectual, ligada al sexo, que afecta a varones. El trabajo, dirigido por el investigador Ángel Barco, ha sido publicado en la revista especializada Cell Reports.

Según los participantes en este estudio, la enfermedad de Claes-Jensen se caracteriza, también, por un comportamiento autista, estatura baja, hiperreflexia, estallidos emocionales, paraplejía espástica y convulsiones epilépticas. La epigenética, un área muy activa en la actualidad, investiga cómo las modificaciones de la cromatina (la forma en que el ADN se almacena en las células) dan lugar a cambios en la expresión de los genes en ausencia de mutaciones o alteraciones en el material genético. Estos cambios epigenéticos están detrás de numerosas enfermedades que se manifiestan en la infancia, en la juventud o incluso en edades tardías de la vida como el cáncer o diversas patologías mentales.

El estudio que dirige el investigador Ángel Barco puede ser de gran importancia, también, para otros trastornos ligados al cromosoma X como el síndrome de Rett, que afecta mayoritariamente a niñas. Según ha explicado Barco, “dado que muchos de los factores epigenéticos involucrados en la discapacidad intelectual interaccionan entre sí, nuestros descubrimientos, también, pueden beneficiar el estudio de otros trastornos similares”.

Según los investigadores, el desarrollo del sistema nervioso es un proceso altamente organizado, que requiere una regulación espacial y temporal muy precisa de los programas genéticos implicados en la diferenciación, maduración y supervivencia de las neuronas, así como la represión de otros procesos. Cuando algo falla en esta precisa secuencia puede dar lugar a consecuencias importantes como la discapacidad intelectual. Cada célula del cuerpo humano contiene una larga hebra de ADN de unos dos metros. Para que quepa en el interior del núcleo celular, el ADN está enrollado sobre unas proteínas denominadas histonas, formando una especie de collar de perlas, al que llamamos cromatina.

Para que los genes puedan expresarse, las cuentas de ese collar deben desenrollarse parcialmente y con precisión en el momento adecuado. Ese proceso está regulado de forma muy precisa por enzimas modificadoras de la cromatina, que permiten que los genes que deben expresarse en cada momento queden accesibles a la maquinaría enzimática celular, al tiempo que mantienen a otros inaccesibles y silenciados.

Una de esas enzimas es precisamente la KDM5C, en la que se ha centrado este estudio, ya que es fundamental para impedir que durante el desarrollo se expresen genes de la línea germinal (óvulos y espermatozoides) en otros tipos de células como las neuronas. En la enfermedad de Claes-Jensen esta enzima modificadora de la cromatina está afectada y, con ella, todos los genes que regula.

El trabajo del equipo del investigador Ángel Barco muestra que la KDM5C desempeña papeles críticos durante el desarrollo embrionario y restringe la expresión génica durante la diferenciación y maduración neuronal. Además, KDM5C lleva a cabo una labor de vigilancia del genoma que impide la transcripción en momentos inadecuados no solo durante desarrollo embrionario sino, también, en las neuronas adultas. Sin esta regulación por parte de KDM5C, se produce una expresión génica “ilegítima”, que probablemente contribuye al desarrollo de la discapacidad Claes-Jensen vinculada al cromosoma X.

El investigador principal Ángel Barco ha explicado que “una de las cosas que vemos en las neuronas de los ratones que se utilizan como modelo del síndrome Claes-Jense es la expresión de genes que en animales normales solo están activos en la línea germinal, por ejemplo, en los espermatozoides y los óvulos. En condiciones normales, después de las primeras etapas del desarrollo embrionario, esos genes se inactivan o silencian mediante mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN. Pero en ratones modificados genéticamente que carecen de la enzima KDM5C, esos mecanismos de silenciamiento o inactivación no funcionan bien y los genes de la línea germinal se expresan incluso en las neuronas del animal adulto, donde normalmente no lo hacen”.