Investigadores del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), han descubierto cómo el glioblastoma logra burlar al sistema inmune y progresar. Los autores de esta investigación, liderada por el profesor de la UMH Salvador Martínez, han identificado lo que podría considerarse el “talón de Aquiles” del glioblastoma, un mecanismo hasta ahora desconocido que permite a este tumor cerebral altamente invasivo escapar del sistema inmune y continuar con el progreso.

De izquierda a derecha: Salvador Martínez, Ruth Valdor, David Garcia-Bernal y José Mª Moraleda

El trabajo, publicado en la revista especializada Oncotarget, abre la puerta a nuevas terapias dirigidas contra los pericitos, las células que rodean los vasos sanguíneos del cerebro y que regulan la respuesta inmune. El glioblastoma es el tumor cerebral más frecuente y de peor pronóstico. Altamente invasivo, se caracteriza por producir cambios en los vasos sanguíneos cerebrales y la invasión gradual de los tejidos circundantes. Las células del tumor “reprograman” a las células del cerebro que ponen en marcha la respuesta inmune para inactivarla.

 Según ha explicado el profesor de la UMH y director del Instituto de Neurociencias, Salvador Martínez, “las células de glioblastoma actúan sobre otras que rodean los vasos sanguíneos del cerebro, denominadas pericitos, encargadas de desencadenar en condiciones normales la respuesta inmune. Esta interacción con las células malignas del glioblastoma impide a los pericitos poner en marcha la respuesta inmune. Como consecuencia, los linfocitos T destructivos se vuelven incapaces de atacar el tumor. El cerebro no detecta el glioblastoma y no puede reaccionar contra él”.

Este trabajo del grupo de Neurobiología Experimental del Instituto de Neurociencias, que dirige Salvador Martínez, evidencia por primera vez que es la interacción con las células tumorales la que hace que los pericitos pasen de ser supresores del tumor a promoverlo. El grupo de investigación ha comprobado, además, que cuando bloquean la acción que ejercen las células del glioblastoma sobre los pericitos, el tumor ya no puede anular la respuesta inmune y, por lo tanto, es susceptible de ser destruido.           

Martínez ha destacado que “si logramos impedir que las células tumorales puedan interactuar con los pericitos, el sistema inmune podrá reaccionar contra el tumor y destruirlo. Hemos visto que este mecanismo inmunosupresor depende de la interacción entre los receptores PD1 y PDL1. Actualmente, se están haciendo ensayos clínicos con moléculas contra estos receptores. Un inconveniente es que se están administrando estas moléculas por vía intravenosa, por lo que han de atravesar la barrera hematoencefálica que aísla al cerebro y las hace menos eficaces”.

Asimismo, el profesor Salvador Martínez ha explicado que “si en lugar de ser intravenosa, esta terapia experimental se administrara mediante una punción lumbar probablemente tendría más eficacia. Es lo que vamos a probar ahora en modelos animales. Si conseguimos demostrar en estos modelos animales de forma repetitiva que el método no es tóxico y es seguro y la administración por punción lumbar lo es, podríamos ir a un ensayo clínico”. 

Las terapias existentes ahora frente al glioblastoma van dirigidas contra las células del tumor. Sin embargo, no es solo la célula del tumor la que impide al sistema inmune trabajar con eficacia, sino el pericito, es decir, las células del propio cerebro.  

Otro punto fuerte de este estudio ha sido el uso de injertos de células de glioblastoma humano en ratones (xenoinjertos) con capacidad de respuesta inmune, que hace al modelo experimental que ha utilizado el equipo de Salvador Martínez más relevante para demostrar un mecanismo inmunorregulador activado por el glioblastoma humano. Han demostrado que los ratones inmunocompetentes son incapaces de rechazar el tumor de glioblastoma humano, debido a la potente capacidad de las células de glioblastoma para inducir la tolerancia inmune.

El tratamiento del glioblastoma multiforme incluye cirugía, radiación y quimioterapia. Pese a todo, los afectados tienen un pronóstico precario, con una supervivencia media de 7 a 8 meses, que no llega al 10% de los enfermos en 5 años. 

La investigación se ha realizado en colaboración con el Servicio de Hematología del Hospital Clínico Virgen de la Arrixaca-IMIB de la Universidad de Murcia y el Albert Einstein College of Medicine.