Los linfocitos T reguladores son unas células que se encargan de regular el sistema inmune y tienen funciones regenerativas en varios contextos, entre ellos el proceso de recuperación de la mielina. Con el objetivo de conocer si la función de estos linfocitos se daña con el envejecimiento, Alerie Guzmán de la Fuente, investigadora Miguel Servet del Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL) y del Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, ha coliderado un estudio en ratones, junto con la investigadora de la Queen’s University de Belfast (Reino Unido) Denise Fitzgerald, que demuestra que, a pesar de que el número de linfocitos T reguladores aumenta en el envejecimiento, se reduce su capacidad para promover que las células madre progenitoras de oligodendrocitos (OPCs) formen nuevas células que reemplacen la mielina perdida.

Pie foto: Los investigadores Francisco Javier Rodríguez Baena, Alerie Guzmán de la Fuente y Sonia Cabeza Fernández. Fuente: IN-CSIC-UMH

La mielina es una sustancia protectora presente en el sistema nervioso que envuelve las fibras nerviosas, lo que permite que la comunicación entre neuronas se produzca de manera rápida y adecuada: “Es equivalente al plástico que recubre el cobre en un cable”, explica Guzmán de la Fuente, y señala que la pérdida de mielina a causa de la vejez o de enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple, tiene profundas consecuencias para las funciones neurológicas. En este trabajo, publicado en la revista Nature Communications,  los investigadores han puesto el foco de estudio en cómo el envejecimiento, un factor de riesgo clave que limita la regeneración de mielina, afecta al funcionamiento de los linfocitos T reguladores en el cerebro y la médula espinal.

Para llevar a cabo este estudio, los investigadores utilizaron un modelo animal de ratones que tienen ente 19 y 23 meses de edad, lo que se asemeja a una edad aproximada de 65 a 70 años en humanos. Los expertos detectaron que en el envejecimiento aumenta la presencia de linfocitos T reguladores, sin embargo, estos habían perdido la capacidad de potenciar la conversión de los OPCs a nuevos oligodendrocitos que regeneran la mielina cuando se produce un daño.

Pie foto: Neuronas del cerebro de ratones adultos en los que se marcan la cromatina (en azul), la envoltura nuclear (en verde) y regiones silenciadas de la cromatina (en rojo). Fuente: IN-CSIC-UMH.

Los investigadores quisieron confirmar si esta pérdida en la función de las células T reguladoras era totalmente irreversible. Para ello, llevaron a cabo varios experimentos en ratones jóvenes a los que sustituyeron sus células por los linfocitos T reguladores viejos y comprobaron que, en un animal joven, tanto las células jóvenes como las células viejas tienen la misma capacidad de potenciar la regeneración de la mielina.

Los resultados de estos experimentos, en los que también han participado los investigadores del Instituto de Neurociencias y de ISABIAL Francisco Javier Rodríguez Baena y Sonia Cabeza Fernández, junto con un equipo de investigadores de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), de Altos Laboratories (Reino Unido) y de la Universidad de Syddansk (Dinamarca), son muy positivos porque sugieren que la pérdida de esta función puede ser reversible.

“Los linfocitos T reguladores son muy complejos porque modulan las funciones del sistema inmune y en pacientes no es factible eliminarlos para cambiarlos por células jóvenes”, apunta Alerie Guzmán de la Fuente y explica que esto llevó al equipo a estudiar en profundidad qué era lo que cambiaba en el funcionamiento de los linfocitos T reguladores envejecidos. “El objetivo era identificar algunos de los mecanismos implicados en el fallo por la edad para poder modularlos de una forma más específica”, apunta la investigadora.

A través de una serie de técnicas, como el análisis de transcriptómica, los investigadores han detectado dos nuevas moléculas involucradas en este proceso. Se trata de la proteína Integrina alfa 2 (ITGA2) y de la molécula de adhesión al melanoma (MCAM). Comprobaron que ambas moléculas no solo disminuyen con el envejecimiento en los linfocitos T reguladores, sino que además están involucradas en la relación entre estos linfocitos y las células madre que regeneran la mielina, los OPCs.

Este hallazgo abre nuevas vías de investigación para determinar si las moléculas ITGA2 y MCAM tienen potencial como dianas terapéuticas. Futuros estudios son necesarios para determinar si la manipulación de estas proteínas puede aumentar la regeneración de la mielina en pacientes de esclerosis múltiple de edad más avanzada.

El trabajo ha sido posible gracias a la financiación de la fundación Wellcome (Reino Unido), el Consejo de Investigación en Biotecnología y Ciencias Biológicas (BBSRC) del organismo público de Investigación e Innovación del Reino Unido (UKRI), el Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), el programa de becas Miguel Servet del Instituto de Salud Carlos III, el Plan Estatal de Generación de Conocimiento 2021 de la Agencia Estatal de Investigación-Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Generalitat Valenciana, la fundación Leverhulme (Reino Unido) y el Departamento de Economía de Irlanda del Norte.

Más información: https://youtu.be/ExDIYMYVj3Y 

Acceso al artículo:

Guzmán de la Fuente, A., Dittmer, M. Heesbeen, E., de la Vega Gallardo, N., White, J., Young, A., McColgan, T., Dashwood, A., Mayne, K., Cabeza-Fernández, S., Falconer, J., Rodriguez-Baena, F.J., McMurran, C.E., Innayatullah, M., Rawji, K.S., Franklin R.J.M., Dooley, J., Liston, A., Ingram, R., Tiwari, V.K., Penalva R., Dombrowski, Y. and Fitzgerald, D.C. (2024). Ageing impairs the regenerative capacity of regulatory T cells in central nervous system remyelination. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-024-45742-w