Durante el desarrollo del cerebro, las neuronas forman una enorme cantidad de conexiones, pero para construir un circuito funcional, no basta con que una neurona consiga establecer contacto con otra: las conexiones tienen que formarse en el momento adecuado y ocupar posiciones concretas dentro de las células que las reciben. En este contexto, un estudio liderado por la investigadora Isabel Pérez Otaño, del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha identificado un mecanismo que contribuye a coordinar el momento y el lugar en que se establecen determinadas conexiones entre neuronas durante el desarrollo cerebral.

Los resultados, publicados en The Journal of Neuroscience, muestran que la proteína GluN3A actúa como un regulador de la maduración de las conexiones neuronales, evitando que algunos de sus componentes se desarrollen antes de tiempo. Las neuronas se comunican entre sí a través de prolongaciones especializadas: los axones transmiten las señales hacia otras células, mientras que las dendritas se ramifican para recibirlas formando extensos ‘árboles dendríticos’. Cuando esta proteína está ausente, las dendritas de determinadas neuronas corticales se ramifican de forma prematura y los axones que llegan desde el hemisferio contrario modifican su distribución, alterando la organización precisa del circuito.

Para estudiar este proceso, el equipo utilizó modelos de ratón que permiten visualizar el desarrollo de las neuronas y sus conexiones durante las primeras etapas de la vida. Según explica la investigadora que dirige el laboratorio Desarrollo, refinamiento y consolidación de circuitos neuronales en el Instituto de Neurociencias, Pérez Otaño, “GluN3A actúa como un freno durante una etapa concreta del desarrollo, evitando que determinadas conexiones sinápticas maduren antes de tiempo o en exceso”.

Para entender dónde actúa GluN3A, el equipo analizó por separado las neuronas que envían las conexiones y las que las reciben. Mediante reconstrucciones tridimensionales de neuronas individuales, pudieron estudiar con detalle la forma y distribución de sus dendritas. Los experimentos demostraron que el efecto se produce principalmente en las neuronas que reciben las conexiones, y no en las que las envían.

Además, los investigadores observaron que, en ausencia de GluN3A, los axones que conectan ambos hemisferios del cerebro no se distribuyen exactamente igual que en los animales control. Aunque estos axones son capaces de avanzar hasta el hemisferio contrario y atravesar el cuerpo calloso, posteriormente alcanzan territorios diferentes dentro de la corteza. Esto indica que la alteración no se debe a un problema en su llegada al otro hemisferio, sino a un cambio posterior en el entorno que encuentran.

“Cuando falta esta proteína clave, las dendritas adquieren una mayor complejidad antes de tiempo, pero eso no significa que las conexiones se formen mejor”, explica Bárbara Corral Sánchez, coprimera autora del estudio junto con Ana Isabel Navarro y Oliver Crawley. “El desarrollo de una conexión no depende solo de que las neuronas crezcan, sino de que sus distintos componentes lo hagan de forma coordinada”, añade la investigadora.

Para profundizar en los mecanismos que podrían explicar estos cambios, el equipo de Pérez Otaño analizó la actividad de los genes en las neuronas de ratones con y sin GluN3A. El análisis identificó diferencias en la expresión de genes relacionados con el desarrollo de las dendritas y el crecimiento de los axones, entre ellos CRMP4 y KCNA1.  

Los resultados sugieren que la ausencia de GluN3A modifica programas celulares implicados en la maduración de diferentes componentes del circuito neuronal, y que este fenómeno es necesario para que las conexiones se establezcan con precisión.  La nueva información podría explicar por qué mutaciones genéticas en GluN3A se asocian con enfermedades neuropsiquiátricas en las que la conectividad neuronal está afectada.

El estudio se ha realizado en modelos de ratón y durante etapas tempranas del desarrollo, por lo que sus resultados permiten caracterizar mecanismos básicos implicados en la organización de los circuitos neuronales. “Es fundamental entender cómo se construyen los circuitos neuronales desde el principio, porque conocer cómo se organizan y maduran nos permite comprender mejor cómo funciona el cerebro y qué puede ocurrir cuando estos procesos se alteran”, señala Pérez Otaño.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación del Programa PROMETEO de la Generalitat Valenciana; de la Agencia Estatal de Investigación – Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades; y del Programa Severo Ochoa para Centros de Excelencia. Además, el estudio ha contado con el apoyo de becas predoctorales de la Generalitat Valenciana (CIACIF/2021/453), Marie Curie (H2020-MSCA-IF-2019) y CSIC (IFERC20007).

Artículo: Crawley, O., Corral-Sánchez, B., Navarro, A.I., Marco, S. and Pérez-Otaño, I. (2026). GluN3A Is Required for Coordinated Postnatal Development of Axonal and Dendritic Branching Patterns in Mouse L2/3 Callosal Projection Neurons. The Journal of Neuroscience, 46 (25) e0156252026. DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0156-25.2026

Pie de foto 1: Las investigadoras Bárbara Corral Sánchez, Isabel Pérez Otaño y Ana Isabel Navarro en el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH. Fuente: IN CSIC-UMH.

Pie de foto 2: Imagen de la corteza somatosensorial de un ratón, con neuronas de las capas superficiales y sus cuerpos celulares, dendritas y prolongaciones axonales. Seleccionada como portada del volumen de The Journal of Neuroscience, la imagen ilustra el papel de GluN3A en la organización de estas conexiones durante el desarrollo cerebral. Autora: Bárbara Corral Sánchez.