Los procesos epigenéticos permiten que se creen distintos tipos celulares a partir de un único genoma. Durante el desarrollo, los distintos tipos de células se caracterizan y diferencian porque son capaces de expresar ese mismo genoma de maneras distintas, sin embargo, un aspecto menos conocido de este proceso es cómo las células mantienen esa diferenciación a lo largo del tiempo. Un estudio liderado por el laboratorio Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la plasticidad neuronal, que dirige Ángel Barco en el Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha determinado que la proteína Kdm1a juega un importante papel en la conservación de la identidad de las neuronas.

Pie de foto 1: Los investigadores del IN-CSIC-UMH Carina Racovac Farinha, Beatriz del Blanco Pablos, Angel Barco Guerrero, Juan Paraíso Luna y Sergio Niñerola Rives.

Las neuronas son células que tienen una estructura nuclear muy particular porque una vez que se forman durante el desarrollo nunca vuelven a dividirse, por ello tienen unas funciones claramente definidas que mantienen a lo largo de toda su vida. Esto es lo que se conoce como identidad neuronal: “La identidad está dada por lo que se hace y por lo que no se hace, a nivel epigenético esto se traduce en los genes que se expresan, pero también en los que no se expresan” explica Ángel Barco.

Los resultados de este estudio, publicado en la revista Nature Communications, demuestran que eliminar Kdm1a en las neuronas del cerebro anterior en un modelo de ratón adulto provoca que comiencen a expresarse genes que normalmente no se deberían expresar en las neuronas, lo que compromete su identidad porque altera sus funciones. Los investigadores comprobaron que en los ratones ancianos que mantienen la proteína también se produce la activación de genes observada en los ratones que han perdido Kdm1a, indicando que el envejecimiento natural reproduce los mismos defectos que la falta de Kdm1a, aunque a menor escala, por lo que comprobaron que eliminar esta proteína acelera el envejecimiento a nivel epigenético y altera la transcripción de genes.

Los expertos correlacionaron estos hallazgos con datos de humanos. Para ello, en colaboración con el investigador José Vicente Sánchez Mut, que lidera el laboratorio Epi-Genómica Funcional del Envejecimiento y la Enfermedad de Alzheimer en el IN, utilizaron una base de datos de personas de entre 50 y 80 años y comprobaron que también hay una correlación significativa en el aumento de la expresión de estos genes conforme las personas envejecen.

Además, este trabajo pone de manifiesto que la función represora de Kdm1a mantiene la separación entre los genes que deben expresarse y los que no, a través de la estructura de la cromatina. Esta separación por “compartimentos” permite que se mantenga un orden durante toda la vida de la neurona, lo que es fundamental para mantener su identidad: “Sabemos que el desorden tiene consecuencias muy nocivas, tanto en envejecimiento como en discapacidad intelectual, porque difumina la barrera entre lo que se debe expresar y lo que no” apunta Beatriz del Blanco, primera autora del artículo.

Para comprender el papel de Kmd1a en la compartimentalización, los investigadores llevaron a cabo un experimento, en colaboración con el investigador del The Jackson Laboratory For Genomic Medicine Yijun Ruan, en el utilizaron una técnica que permite observar cómo el ADN se pliega dentro de las células, y cómo se ordena en tres dimensiones. Estos datos se contrastaron con imágenes obtenidas mediante técnicas microscópicas de súper resolución y lograron comprobar que los genes reprimidos empiezan a expresarse porque las barreras que delimitan zonas activas e inactivas de la cromatina van desapareciendo.

El laboratorio que dirige Barco, ubicado en el campus de Sant Joan d’Alacant de la UMH, estudia cómo las enfermedades raras están ligadas a mutaciones en diversas proteínas epigenéticas. Las mutaciones en la proteína Kmd1a durante el desarrollo se han asociado a un trastorno extremadamente raro de discapacidad intelectual, conocido como Paladar hendido, retraso psicomotor, rasgos faciales distintivos y discapacidad intelectual (CPRF Syndrome). Por ello, los investigadores hacen hincapié en la importancia de estudiar las enfermedades raras para poder ampliar los límites del conocimiento que se tiene en este campo.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación de la Agencia Estatal de Investigación-Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y la Fundació la Marató de TV3, entre otras fuentes.

Artículo:

Del Blanco, B., Niñerola, S., Martín-González, A.M., Paraíso-Luna, J. Kim, M., Muñoz-Viana, R., Racovac, C., Sánchez-Mut, J.V., Ruan, Y. and Barco, A. (2024). Kdm1a safeguards the topological boundaries of PRC2-repressed genes and prevents aging-related euchromatinization in neurons. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-024-45773-3