Que las neuronas conserven su aspecto, funciones y características durante toda la vida depende de dos factores denominados CBP y P300, según ha descubierto un equipo liderado por el investigador Ángel Barco del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Este trabajo, publicado en la revista Nature Communications, demuestra cómo al eliminar simultáneamente estas proteínas en el cerebro de ratones, las neuronas pierden en pocos días sus conexiones sinápticas y su capacidad de responder a estímulos eléctricos, características necesarias para la funcionalidad del cerebro.

Pie de foto de izquierda a derecha: Rafael Muñoz-Viana, Ángel Barco, Beatriz del Blanco y Michal Lipinski. Fuente: archivo Instituto de Neurociencias.

Como explican los investigadores, la mayoría de los seres vivos están compuestos por diferentes tipos de células especializadas que realizan distintas funciones. Una célula hepática, por ejemplo, no realiza los mismos procesos bioquímicos que una neurona. Sin embargo, cada célula de un organismo tiene el mismo conjunto de instrucciones genéticas, el mismo ADN, entonces, ¿cómo pueden los diferentes tipos de células tener estructuras y funciones bioquímicas tan diferentes? Dado que la función bioquímica está determinada en gran medida por enzimas específicas (proteínas), se deben activar y desactivar diferentes conjuntos de genes en los distintos tipos de células. Así es como las células se diferencian.

El estudio del Instituto de Neurociencias responde a otro de los grandes interrogantes: cómo mantienen las células su identidad de una generación a la siguiente. En el caso de las neuronas, a lo largo de toda la vida, ya que estas células del cerebro no se dividen para dar lugar a otras nuevas, salvo un número muy reducido de ellas, localizado en lugares muy concretos del cerebro.

Las proteínas CBP y P300 son los dos únicos miembros de la familia de las enzimas acetiltransferasas de lisina tipo 3 (KAT3). Actúan a nivel epigenético, es decir, introducen modificaciones químicas en el ADN sin alterar su secuencia, lo que permite aumentar la expresión de determinados genes.

Según explican los investigadores, en ausencia de estas dos proteínas, las neuronas pasan a un estado indiferenciado, a una especie de limbo celular, pero no mueren. Esto se debe a que el programa de supervivencia celular, que llevan a cabo otros genes llamados de mantenimiento, no depende de las proteínas CBP y p300.

Michal Lipinski, Rafael Muñoz-Viana y Beatriz del Blanco son los autores principales del equipo multidisciplinar, integrado por 14 investigadores que ha realizado el descubrimiento. El equipo ha demostrado que la eliminación conjunta de ambas proteínas en las neuronas excitadoras del cerebro anterior de ratones adultos conduce en pocos días a una severa disminución de la capacidad para coordinar movimientos (ataxia), retracción de las ramificaciones de las neuronas y reducción de su actividad eléctrica. Paralelamente, a nivel molecular tiene lugar una disminución de la regulación de los genes de las neuronas.

Anteriormente, se sabía que las proteínas CBP y P300 participan activamente en el proceso de diferenciación celular, por el que cada tipo de célula adquiere su morfología y funciones específicas, es decir su identidad. Lo que ha demostrado ahora el trabajo liderado por Ángel Barco es que precisamente estas dos proteínas son también las responsables de que la identidad celular se mantenga a lo largo de toda la vida de las neuronas.

Según Barco, se sabe desde hace tiempo que estas dos proteínas están vinculadas a algunos cánceres. Además, cuando los genes que codifican para una de ellas (CBP, y en menor medida p300) están mutados, da lugar a un síndrome denominado de Rubinstein-Taybi, asociado a discapacidad intelectual y a comportamientos del espectro autista. 

Estas proteínas también podrían jugar un papel importante en el envejecimiento. Como explica Ángel Barco, aunque una pérdida de identidad tan dramática como la observada en el experimento, en el que se eliminaron las dos proteínas al mismo tiempo, no se da de forma natural, el envejecimiento y las patologías asociadas al mismo podrían estar relacionados con un deterioro del epigenoma y una pérdida parcial de identidad de algunos tipos celulares, incluidas las neuronas.

Enlace al vídeo explicativo: https://youtu.be/JEY8L5YF2Ps

Enlace al artículo de Nature Communications: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16246-0